每經(jīng)記者｜許立波    每經(jīng)編輯｜魏文藝    

為捍衛(wèi)自家核心產(chǎn)品的專利保護(hù)期，創(chuàng)新藥企云頂新耀（HK01952，股價(jià)44.62港元，市值157.75億港元）在官方微信公眾號(hào)上主動(dòng)“開火”。

12月23日，云頂新耀發(fā)布聲明稱：“近期，我司注意到，有針對我司上市許可產(chǎn)品布地奈德腸溶膠囊（耐賦康）的仿制藥品的上市許可獲得批準(zhǔn)?！?/p>

云頂新耀方面認(rèn)為，耐賦康的相關(guān)技術(shù)在中國受到專利保護(hù)，該專利目前處于有效狀態(tài)，其專利權(quán)有效期直至2029年5月7日屆滿。針對任何涉嫌違反上述規(guī)定及承諾的侵權(quán)行為，云頂新耀稱保留依法采取一切后續(xù)行動(dòng)的權(quán)利。

圖片來源：云頂新耀微信公眾號(hào)

據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者（以下簡稱“每經(jīng)記者”）檢索，12月22日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)曾發(fā)布藥品批準(zhǔn)證明文件送達(dá)信息，其中海南合瑞制藥股份有限公司（以下簡稱“海南合瑞”）的布地奈德腸溶膠囊（國藥準(zhǔn)字H20256302）顯示已于12月16日得到批準(zhǔn)。

12月24日晚間，每經(jīng)記者聯(lián)系到海南合瑞董事長鐘正明，他對此回復(fù)稱：“目前我們正在跟相關(guān)專業(yè)的法律人士進(jìn)行咨詢和溝通，是否侵權(quán)關(guān)鍵還是要看技術(shù)方案是否落入對方專利權(quán)保護(hù)的范圍。（布地奈德腸溶膠囊）上市銷售與否，我們現(xiàn)在還沒有做最后的決定?！?/p>

耐賦康首仿藥獲批，IgA腎病治療市場格局將生變？

作為我國首個(gè)且唯一完全批準(zhǔn)的IgA腎病對因治療藥物，耐賦康于2024年11月參與醫(yī)保談判并成功納入醫(yī)保，2025年前三季度銷售額已突破10億元?；诋?dāng)前趨勢，云頂新耀預(yù)計(jì)2025年耐賦康全年銷售額在12億元至14億元之間，2026年預(yù)計(jì)將達(dá)到24億元至26億元。

據(jù)耐賦康的用藥指南，該藥物適用于治療具有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性免疫球蛋白A腎?。↖gAN）成人患者。IgA腎病是一種嚴(yán)重的、由免疫介導(dǎo)的、最常見的原發(fā)性腎小球疾病。我國每年新增IgA腎病患者約3萬人，常見于青壯年，16歲至35歲患者約占總發(fā)病人數(shù)的80%，絕大多數(shù)患者在診斷后10年至15年內(nèi)會(huì)進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)，必須依靠長期透析或腎移植來維持生命，嚴(yán)重危害生命質(zhì)量和社會(huì)生產(chǎn)力。

在成病機(jī)制上，目前IgA腎病發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，現(xiàn)被廣泛接受的是多重打擊假說。在向每經(jīng)記者介紹發(fā)病原因時(shí)，天津市泰達(dá)醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師李青舉了一個(gè)形象的例子，就像“地漏堵塞”一樣，異常的IgA隨著血液循環(huán)到達(dá)腎臟，在此產(chǎn)生的免疫復(fù)合物由于分子量比較大，無法從腎臟“漏下去”，進(jìn)而形成沉積；人體免疫系統(tǒng)在試圖清除這些復(fù)合物的過程中，反而對腎臟造成了誤傷。

與耐賦康不同的是，過往臨床上對于IgA腎病患者僅可進(jìn)行支持治療，如RASi（腎素—血管緊張素系統(tǒng)抑制劑）、全身性激素等，但這些傳統(tǒng)治療手段僅可緩解部分癥狀，并不能從根本上治療IgA腎病。

從藥物成分本身來看，布地奈德并非新分子。作為一類經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素，布地奈德在哮喘、慢性阻塞性肺疾病、克羅恩病等領(lǐng)域已有多年的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，其抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制也早已為醫(yī)學(xué)界所熟知。

耐賦康真正的差異與創(chuàng)新，集中體現(xiàn)在制劑工藝層面。據(jù)云頂新耀方面介紹，該產(chǎn)品通過獨(dú)特的遲釋及緩釋雙重制劑工藝，將藥物精準(zhǔn)遞送至回腸末端靶向作用，從源頭干預(yù)疾病進(jìn)程，能顯著延緩腎功能衰退，為IgA腎病患者提供腎功能保護(hù)。耐賦康在派爾集合淋巴結(jié)大量暴露布地奈德，這是產(chǎn)生療效的關(guān)鍵因素。其在回腸中釋放后，被吸收并發(fā)生高首過代謝，預(yù)計(jì)只有約10%的活性成分被吸收入外周血液循環(huán)。

簡而言之，在這一機(jī)制下，布地奈德不再以傳統(tǒng)全身激素治療方式發(fā)揮作用，而是在目標(biāo)組織精準(zhǔn)釋放，從而在降低全身激素不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，延緩蛋白尿進(jìn)展并保護(hù)腎功能。這正是耐賦康被定義為IgA腎病“對因治療”藥物的核心邏輯。

而隨著耐賦康的首仿藥——海南合瑞的布地奈德腸溶膠囊（國藥準(zhǔn)字H20256302）于12月16日獲批，或?qū)gA腎病治療市場帶來不小的影響。

專利侵權(quán)爭議焦點(diǎn)：3類聲明VS4類聲明的法律博弈

每經(jīng)記者在中國上市藥品專利信息登記平臺(tái)檢索發(fā)現(xiàn)，海南合瑞在提交布地奈德腸溶膠囊的仿制藥申請時(shí)，針對云頂新耀的專利ZL200980127272.5作出了“3類聲明”。  

根據(jù)《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）》，化學(xué)仿制藥申請人提交藥品上市許可申請時(shí)，應(yīng)當(dāng)對照已在中國上市藥品專利信息登記平臺(tái)公開的專利信息，針對被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明。

對此，每經(jīng)記者咨詢了一位不愿具名的某國內(nèi)知名律所知識(shí)產(chǎn)權(quán)委員會(huì)主任。該律師表示，藥企在申報(bào)仿制藥上市申請時(shí)，“3類聲明的審批會(huì)比較容易”。

上述律師進(jìn)一步解釋，3類聲明是指平臺(tái)收錄有相關(guān)專利，申請人承諾在專利權(quán)到期前不上市仿制藥。技術(shù)審評通過后可獲批，但必須等到專利期滿后才能上市銷售。其潛臺(tái)詞就是“我承認(rèn)你的專利有效，我不挑戰(zhàn)，等專利到期再賣”。

而4類聲明指被仿制藥相關(guān)專利權(quán)應(yīng)當(dāng)被宣告無效，或者其仿制藥未落入相關(guān)專利權(quán)保護(hù)范圍。同時(shí)，藥監(jiān)部門還對仿制藥注冊申請?jiān)O(shè)置了9個(gè)月等待期，之后才能進(jìn)入專利糾紛早期解決程序，首個(gè)專利挑戰(zhàn)成功者可獲得12個(gè)月市場獨(dú)占期。4類聲明的潛臺(tái)詞就是“我要正面挑戰(zhàn)你的專利，要么無效它，要么證明我的藥不侵權(quán)”。

云頂新耀在聲明中強(qiáng)調(diào)，依據(jù)藥品專利糾紛早期解決機(jī)制，相關(guān)仿制藥申請人在提交申請時(shí)，如作出“3類聲明”（即承諾在相關(guān)專利權(quán)期限屆滿前暫不上市該藥品），則應(yīng)嚴(yán)格遵守該承諾，誠信履行義務(wù)。針對任何涉嫌違反上述規(guī)定及承諾的侵權(quán)行為，公司保留依法采取一切后續(xù)行動(dòng)的權(quán)利。

對此，鐘正明在接受每經(jīng)記者采訪時(shí)表示：“按照我的理解，3類聲明是申請人基于自身判斷作出的上市承諾，其作用是配合藥品專利糾紛早期解決機(jī)制，而非直接作為專利侵權(quán)的認(rèn)定依據(jù)。該聲明本質(zhì)上只是一種程序性承諾?！?/span>

對于鐘正明的說法，上述律師認(rèn)為：“這句話不是完全沒有道理，但是我個(gè)人覺得不太誠信。自己申報(bào)3類聲明就是因?yàn)橛X得落在專利的保護(hù)范圍內(nèi)了，否則完全可以申報(bào)4類聲明?！?/p>

每經(jīng)記者注意到，除海南合瑞外，齊魯制藥和石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）也提交了布地奈德腸溶片仿制申請，不過這兩家企業(yè)的專利聲明均為4.2類，即這兩家企業(yè)均認(rèn)為仿制藥未落入被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)保護(hù)范圍。

值得注意的是，云頂新耀還在聲明中強(qiáng)調(diào)，對于耐賦康仿制藥而言，采用外周血中藥物暴露量作為指標(biāo)的常規(guī)生物等效性試驗(yàn)，其作為臨床安全性、有效性預(yù)測指標(biāo)的價(jià)值可能存在局限。云頂新耀據(jù)此認(rèn)為，對于耐賦康這樣的產(chǎn)品，仿制藥在達(dá)到傳統(tǒng)BE（生物等效性）標(biāo)準(zhǔn)之外，其臨床療效與安全性仍需要通過大樣本的臨床研究予以確認(rèn)。

簡單說，云頂新耀質(zhì)疑，在傳統(tǒng)仿制藥評價(jià)體系下，并不足以充分證明耐賦康仿制藥在真實(shí)臨床場景中的有效性與安全性。對此，鐘正明認(rèn)為，國內(nèi)目前沒有對這個(gè)品種出臺(tái)具體技術(shù)指導(dǎo)原則，審評審批標(biāo)準(zhǔn)參考了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的技術(shù)指導(dǎo)原則。在藥學(xué)研究、生物等效性試驗(yàn)等審評方面，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）會(huì)更嚴(yán)格，布地奈德腸溶膠囊仿制藥是符合科學(xué)要求、技術(shù)要求的。

在資本市場，自耐賦康國內(nèi)首仿藥獲批消息發(fā)酵，12月22日至24日的三個(gè)交易日中，云頂新耀股價(jià)下跌8.98%。盡管云頂新耀與海南合瑞圍繞布地奈德腸溶片仿制藥的專利權(quán)之爭是否會(huì)進(jìn)一步激化乃至對簿公堂尚未明朗，但可以預(yù)見，隨著越來越多國產(chǎn)仿制藥獲批，IgA腎病領(lǐng)域的市場競爭將趨于白熱化。

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封面圖片來源：視覺中國-VCG211409277814